ラニチジンから発がん性物質が検出されクラスI回収対象に

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ラニチジン塩酸塩(ザンタック)の製剤及び原薬から発がん性物質(NDMA)が検出されたという問題が、非常に大きくなりましたね。

というのも、当初はクラスIIの回収をおこなって対処していましたが、先日、クラスIの回収に変更になったからです。

クラスIIは、その製品の使用等が、一時的な若しくは医学的に治癒可能な健康被害の原因となる可能性がある状況又はその製品の使用等による重篤な健康被害のおそれはまず考えられない状況で、限定したロットのみを回収。

クラスIは、その製品の使用等が、重篤な健康被害又は死亡の原因となり得る状況で、患者の手元にある製品も含めた全ロットを回収。

今回は、このラニチジン問題について、さらに医薬品の回収についてまとめていきます。

ラニチジン(ザンタック)について

ラニチジン(Ranitidine)は、胃壁細胞のヒスタミンH2受容体を遮断する薬剤で、胃酸分泌を抑制します。

胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、上部消化管出血(消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、急性胃粘膜病変による)など、幅広く使用されています。

先発メーカーは、グラクソ・スミスクライン株式会社です。

ザンタック錠75/150、ザンタック注射液50mg/100mgが発売され、後発医薬品も多くのメーカーからでています。

ラニチジン塩酸塩(ザンタック)の特徴についてはこちら

発がん性物質、NDMAについて

今回ラニチジン塩酸塩の製剤及び原薬に検出された発がん性物質は、N‐ニトロソジメチルアミン(N-nitrosodimethylamine; NDMA)です。

NDMAは、動物試験に基づいて、ヒトに対して発がん性を引き起こす可能性のある物質として分類されています。

NMDAは最も単純なジアルキルニトロソアミン(C2H6N2O:MW 74.08)であり、過去にはロケット燃料製造の中間体、土壌の硝化阻害剤、ゴムやポリマーの製造における可塑剤、繊維やプラスチック工業における溶剤、酸化防止剤、共重合体の軟化剤、潤滑油の添加剤などに使う国もあり、現在も使っている国はあります。

また、ある範囲の pH 条件下では、硝酸塩や亜硝酸塩とアミンを利用する産業的プロセスの副生成物としても生成されることが知られています。

そのため、あらゆる加工製品に混入するリスクはあるということです。

大気中 NDMA の半減期は短く(~1時間)、空気中ではなく水圏に残留しやすいと言われていますが、水中への放出量から水生植物・動物への有害影響の可能性はかなり低いとされています。

また、以前バルサルタンの原薬に含まれていて、回収対象になった原因もNDMAです。

バルサルタン錠「AA」に発がん性物質混入のため自己回収

NMDAの作用機序

NDMA の毒性は、NDMA から極めて反応性の高いニトロソアミンへの CYP2E1 依存性代謝的変換に関わっていると考えられています。NDMA暴露後に形成されるDNA 付加体により、トランジション変異を引き起こしていると考えられています。

発がん性の可能性の分類(国際)

国際的な判断は下記のようにされています。

WHO IRAC:2A ヒトに対して恐らく発がん性がある

EU:2 ヒトに対して発がん性であるとみなされるべき物質

USA EPA:B2 動物での発がん性の十分な証拠に基づき、恐らくヒト発がん性物質

ドイツ DFG:2 動物の発がん性物質であり、ヒトの発がん性物質でもあると考えられる

ヒトにおいて発がん性について閾値を示した知見は得られなかったため、どれくらいの量で発がん性を示すかはわかっていません。

一方で、経口ばく露のNOAEL 0.005 mg/kg/day(肝の結節性過形成)が動物実験から示されていますが、通常、非腫瘍性影響を引き起こすとされる濃度と比較して、低用量で腫瘍が発現すると考えられています。

海外の疫学調査では、胃腺がん、頭頚部がん、肺がん、結腸直腸がん、胃がんなどの発生が、MDMA摂取量で統計的に高くなる報告があります。

*参考1、参考2

回収について

クラス分類とは、回収される製品によりもたらされる健康への危険度の程度により、以下のとおり個別回収ごとに、I、II又はIIIの数字が割り当てられるものです。

クラスI:クラスIとは、その製品の使用等が、重篤な健康被害又は死亡の原因となりうる状況。

クラスII:クラスIIとは、その製品の使用等が、一時的な若しくは医学的に治癒可能な健康被害の原因となる可能性があるか又は重篤な健康被害のおそれはまず考えられない状況。

クラスIII:クラスIIIとは、その製品の使用等が、健康被害の原因となるとはまず考えられない状況。

クラスIの方が危険性が大きく、クラスIIIの方が危険性が低くなります。

回収に当たっては基本的にクラスⅡに該当するものと考え、健康被害発生の原因になるとはまず考えられないとする積極的な理由があればクラスⅢに、クラスⅡよりも更に重篤な健康被害発生のおそれがある場合にはクラスⅠと判断するとされています。

*参考3

さいごに

NDMA は、遺伝毒性をもつ発がん物質として国際的にも認知されており、暴露はできる限り避けるべきです。

以前のバルサルタン錠のように、海外から減薬を輸入する場合はこういったリスクがありますね。

今回は、クラスIの回収となったため、薬局等では、患者さんの手元にある薬剤も回収しているようですね。代替薬は既にいっぱいありますので処方変更になっていくのでしょう。

ほとんどが既に回収されていると思いますが、もしその薬剤を持っていても自己判断によって服用は中止せず、薬を受け取った保険薬局/医療機関に相談することが重要になりますね。

 

*参考1 国際化学物質安全性カード(ICSC)

*参考2 環境省:保健・化学物質対策 N-ニトロソジメチルアミン

*参考3  厚生労働省 医薬品等回収関連情報

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