本剤は、タンパク質分解酵素で切断されるバリン-シトルリン(vc)マレイミドカプロイルリンカーを介して、低分子の微小管阻害薬モノメチルアウリスタチン E (MMAE)を結合させた抗 Nectin-4 完全ヒト型免疫グロブリン G1κ モノクローナル抗体(mAb)である。本剤が細胞表面の標的分子 Nectin-4 に結合し、ADC-Nectin4 複合体を形成する。この複合体は、細胞内移行し、リソソームに輸送される。リソソームで vc リンカーがタンパク質分解酵素で切断されることにより、MMAE が放出される 。細胞内に放出された MMAE はチューブリン重合を阻害し、G2/M 期での細胞周期停止とアポトーシスを引き起こす。
本剤は、白金系抗悪性腫瘍剤及びプログラム細胞死受容体 1 (PD-1)又はプログラム細胞死リガンド 1 (PDL1)阻害剤による治療歴を有する局所進行性又は転移性 UC 患者を対象とした第Ⅱ相試験(国際共同第Ⅱ相試験［EV-201］)のコホート 1 のデータを根拠として、2019 年に米国で迅速承認された。その後、白金系抗悪性腫瘍剤及び PD-1/PD-L1 阻害剤による治療歴を有する局所進行性又は転移性 UC 患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験［EV-301］、及び PD-1/PD-L1 阻害剤による治療歴を有し、シスプラチンに不適応である局所進行性又は転移性 UC 患者を対象とした国際共同第Ⅱ相試験［EV-201］コホート 2 の結果を根拠として、2021 年 7 月に FDA から正規承認を取得するとともに、シスプラチン不適応で治療歴のある局所進行性又は転移性 UC 患者への適応追加の承認を取得した。
本邦においては、Nectin-4 を発現している転移性 UC 又はその他の悪性固形腫瘍の患者を対象とした海外第Ⅰ相試験［EV-101］、日本人の局所進行性又は転移性 UC 患者を対象とした国内第Ⅰ相試験［EV-102］、EV-201 試験及び EV-301 試験を評価資料として承認申請を行った。本剤は厚生労働省より優先審査の指定を受け、「がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮癌」を効能又は効果として、2021 年 9 月に製造販売承認された。
作用機序
エンホルツマブ ベドチンは、尿路上皮癌細胞の表面に存在する接着蛋白である Nectin-4 を標的とする抗 Nectin-4 ヒト型 IgG1 モノクローナル抗体と、微小管重合阻害作用を有する MMAE を、リンカーを介して共有結合させた 抗体薬物複合体(ADC) である。エンホルツマブ ベドチンは、腫瘍細胞の細胞膜上に発現する Nectin4 に結合し、細胞内に取り込まれた後にプロテアーゼによりリンカーが切断され、MMAE が細胞内に遊離する。細胞内に遊離した MMAE は細胞内の微小管ネットワークを破壊し、続いて細胞周期を G2/M期に停止させ、アポトーシスを誘導すること等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。
製品情報
| 商品名 | パドセブ点滴静注用30㎎ |
| 一般名 （洋名） | エンホルツマブ ベドチン （Enfortumab Vedotin） |
| 発売年月日 | 2021年 11月 |
| メーカー | アステラス製薬株式会社 |
| 名前の由来 | PADCEV=Antibody-Drug Conjugate(抗体薬物複合体)＋Enfortumab Vedotin(エンホルツマブ ベドチン) |
| ステム | ヒト型モノクローナル抗体：-umab |
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効能又は効果
がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮癌
・中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）等の全身症状を伴う重度の皮膚障害があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている。以下の事項に注意するとともに、重度の皮膚障害が発現した場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
・異常が認められた場合には、皮膚科医と連携の上、適切な処置（副腎皮質ホルモン剤、抗ヒスタミン剤の使用等）を行うこと。
用法及び用量
通常、成人にはエンホルツマブ ベドチン（遺伝子組換え）として1回1.25mg/kg（体重）を30分以上かけて点滴静注し、週1回投与を3週連続し、4週目は休薬する。これを1サイクルとして投与を繰り返す。ただし、1回量として125mgを超えないこと。なお、患者の状態により適宜減量する。
代謝・代謝酵素について
本剤を構成するモノメチルアウリスタチンE（MMAE）はヒト肝ミクロソームにおいて主に CYP3A4 により代謝される。
食事の影響
該当データなし
副作用（抜粋）
重大な副作用として、重度の皮膚障害、高血糖(6.4％)、末梢性ニューロパチー(46.3％)、骨髄抑制、感染症(14.5％)、腎機能障害、間質性肺疾患(2.4％)が報告されている。
また、本剤が投与された 214 例中(日本人 14 例を含む)、203 例(94.9％)に副作用が認められた。いずれかのコホートでみられた主な副作用(20％以上)は、脱毛症 107 例(50.0％)、末梢性感覚ニューロパチー92 例(43.0％)、疲労 92 例(43.0％)、食欲減退 84 例(39.3％)、味覚不全 71 例(33.2％)、悪心 70 例(32.7％)、下痢61 例(28.5％)、そう痒症 59 例(27.6％)、斑状丘疹状皮疹 55 例(25.7％)、体重減少 52 例(24.3％)、貧血 49例(22.9％)及び皮膚乾燥 46 例(21.5％)であった。
情報更新日：2022年2月